Два опытных образца ЗиС-151 построены в 1946 году, весной был готов первый вариант машины — с двускатными задними колесами (ЗиС-151-2), а осенью на испытания вышел второй опытный образец (ЗиС-151-1). Он имел односкатные задние колеса и кабину от ЗиС-150.

Летом 1947 года на сравнительных испытаниях по бездорожью американских трехосных автомобилей «Студебекер», «Интернационал», отечественных ЗиС-151-1 и ЗиС-151-2, ЗиС-151-1 на автобусных шинах 10,50-20" показал лучшую проходимость и более высокую среднюю скорость по бездорожью, кроме движения по болотистой луговине. Односкатные шины шли «след в след» и требовали меньше энергетических затрат на прокладывание колеи, чем двускатные. Однако основной армейский заказчик настоял на использовании двускатных задних колес, несмотря на более чем благоприятные для ЗиС-151-1 результаты дорожных испытаний.

Первая партия выпущена в апреле 1948 года. До 1950 года машина имела кабину деревянно-металлической конструкции и двигатель ЗиС-120, (после ЗиС-121). Значительное влияние конструкцию автомобиля оказали американские грузовые машины Studebaker US6, International М-5-6 и GMC CCKW-352 поставлявшиеся во время ВОВ в СССР по ленд-лизу, а также разработка Горьковского автозавода — ГАЗ-33 (компоновка ведущих мостов).

Был первым отечественным автомобилем серийного производства с тремя ведущими мостами. Широко использовался в армии. Шасси послужило базой для БМ-13-16, БМ-14-16, БМД-20, БМ-24, БТР-152 (ЗиС-152), транспортно-заряжающих машин, топливозаправщиков, подвижных средств связи. Выпускалась модификация ЗиС-151А, снабжённая лебёдкой, также был разработан седельный тягач ЗиС-151Б. В конце 1940-х был изготовлен опытный образец полугусеничного шасси ЗиС-153.

До 1950 года выпускался с кабиной дерево-металлической конструкции, со штампованной фанерной облицовкой. В задней части машины имелся специальный буфер, расположенный на одном уровне с передним, что позволяло преодолевать трудные участки совместно с другими однотипными автомобилями, работающими в качестве толкачей^[1]